Cursos de universidad y libros enciclopedias Información acerca de cursos y titulos de universidad generales Investigadores de la Universidad de Chicago han identificado la sobreexpresión de una nueva proteína escritora epitranscriptómica, RBFOX2, como la culpable de provocar la leucemia mieloide aguda (LMA). Los hallazgos se publican Biología celular de la naturaleza El 28 de agosto de 2023.
Modificación de ARN: lectura, escritura y eliminación.
En individuos sanos, una gran cantidad de células sanguíneas inmaduras, también llamadas células madre de la médula ósea, proliferan y se diferencian, o maduran, hasta convertirse en glóbulos blancos normales. Sin embargo, en la AML, proliferan sin control y no logran diferenciarse en células sanguíneas maduras.
Los científicos han pasado años investigando factores que podrían explicar por qué sucede esto y potencialmente identificar nuevos objetivos para el tratamiento. Recientemente, la atención se ha centrado en la epigenética: cambios en la expresión genética que no están dictados por mutaciones en la secuencia del ADN. La modificación epigenética más común es la metilación, que implica la unión de pequeñas estructuras químicas llamadas grupos metilo al ADN o ARN.
Agregar o eliminar un grupo metilo a un ARN significa escribir o eliminar una etiqueta en el ARN, que dirige los resultados de la expresión genética a través de moléculas «lectoras» que interactúan con el ARN etiquetado. Por ejemplo, la metilación del ARN en las células madre de la médula ósea mantiene las células en un estado proliferativo, mientras que la eliminación de los grupos metilo las empuja a madurar y convertirse en diferentes tipos de células sanguíneas.
Metilación de m6A en la regulación de la cromatina.
Un elemento clave de la modificación del ARN es la adición de un grupo metilo a la adenosina en la posición N6 utilizando un tipo de proteína conocida como metiltransferasas para formar N6-metiladenosina (M6A).
La investigación del laboratorio del investigador de UChicago en 2022 mostró que la metilación también puede ocurrir en los ARN no codificantes de la cromatina, que contiene material genético empaquetado en forma condensada alrededor de proteínas histonas.
La modificación de la cromatina puede regular la transcripción genética a escala global, afectando a cientos de genes simultáneamente. En su investigación anterior, caracterizaron un complejo de metiltransferasa de METTL3 y METTL14 (MTC) que juntos ayudan en la metilación de m6A en los ARN. Este proceso de metilación puede revertirse mediante FTO (borrador) o reconocerse mediante YTHDC1 (lector) para regular el crecimiento temprano. Por lo tanto, m6A en el ARN de cromatina actúa como un marcador para reclutar marcadores o maquinaria de desintegración para alterar los estados de cromatina locales o globales.
Los científicos ahora saben que m6A ayuda a regular los corRNA que afectan los estados de la cromatina en mamíferos y plantas. Sin embargo, no se comprende bien cómo llega el complejo de ARN metiltransferasa (MTC) que transcribe la etiqueta m6A y selecciona la ubicación correcta. Además, los científicos todavía están trabajando para identificar los elementos de cromatina específicos que reconocen preferentemente los ARN modificados con m6A y interactúan con el reclutamiento de MTC y las modificaciones posteriores.
RBFOX2 en la regulación de la cromatina
«Ahora nos preguntamos cuáles son las proteínas lectoras adicionales además de YTHDC1 que leen/reconocen el corRNA etiquetado con m6A y cómo el complejo de metiltransferasa se lleva a los sitios deseados en la cromatina para lograr una regulación específica del sitio», dijo. «En el presente estudio, identificamos una proteína llamada homólogo 2 de FOX1 de unión a ARN (RBFOX2), un factor de empalme previamente conocido, pero en este caso se une preferentemente al coARN con m6A y recluta otras proteínas para regular el estado de la cromatina».
RBFOX2 es un factor de empalme bien conocido que escinde y empalma partes funcionales del ARN; Sin embargo, su nueva función no tiene relación con el empalme. Aunque la mayoría de RBFOX2 se une a sitios de empalme, un porcentaje significativo se une al ARN promotor.
La estrecha asociación de RBFOX2 con la proteína RBM15 le permite reclutar el lector de m6A YTHDC1 y otra proteína, el complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2). La unión de YTHDC1 a PRC2 dio como resultado la regulación de la cromatina mediante inactivación transcripcional.
«Estos hallazgos resaltan el papel de RBFOX2 en la regulación de la cromatina en sitios de corRNA modificado con m6A a través de las vías RBM15-YTHDC1-PRC2», dijo.
Se estudia cómo funciona RBFOX2 en la leucemia
Para comprender cómo RBFOX2 modula la función celular, él y sus colegas cultivaron células madre hematopoyéticas malignas inactivadas por RBFOX2 en placas de Petri y descubrieron que la capacidad proliferativa de las células se redujo significativamente, lo que sugiere que RBFOX2 puede estar sobreexpresado en células leucémicas.
«Como planteamos la hipótesis, la investigación de nuestros colaboradores de una gran cohorte de muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) reveló una sobreexpresión de RBFOX2, que está altamente asociada con un mal pronóstico», dijo.
Sugirieron que las células madre hematopoyéticas deberían someterse a diferenciación, pero debido a la alta expresión de RBFOX2, quedan atrapadas en un estado proliferativo, lo cual es problemático.
Enfatizaron que, hasta donde saben, este es el primer informe de regulación positiva de RBFOX2 en muestras de pacientes con LMA aguda. Los investigadores plantearon la hipótesis de que podría servir como marcador de diagnóstico y pronóstico.
Este estudio proporciona orientación para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a RBFOX2 para pacientes con leucemia y fomenta la identificación de nuevos marcadores epigenéticos que pueden usarse para comprender mejor los diferentes tipos de cáncer.
Un pionero en epitranscriptómica
Durante más de una década, su laboratorio ha estado estudiando la epigenética para comprender la importancia fisiológica de las modificaciones del ARN en diversos eventos del desarrollo celular, como la proliferación y la diferenciación.
Sus estudios ayudaron a lanzar la «epitranscriptómica», un apasionante campo de la biología que estudia el epitranscriptoma, que se refiere al conjunto colectivo de ARN modificados o etiquetados.
A principios de 2023, recibió el prestigioso Premio Wolf de Química por su descubrimiento pionero de la metilación reversible del ARN y su papel en la expresión genética. Más recientemente, recibió el Premio Tetrahedron 2023 a la Innovación en Química Biológica y Medicinal y fue seleccionado para el Avance Científico del Año 2023 de Falling Walls en Ciencias de la Vida.
«RBFOX2 reconoce la N6-metiladenosina para reprimir la transcripción y bloquear la diferenciación de la leucemia mieloide» mediante subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias y la Fundación de la Familia Sims/Mann.
Autores adicionales: Xiaoyang Dou, Yu Xiao, Tong Wu, Chang Liu, Qing Dai, Kinga Pajdzik, Chang Ye, Ruiqi Ge, Boyang Gao, Xianbin Yu, Jun Liu y Mengjie Chen de la Universidad de Chicago, Kitty Wang; , Jianjun Chen y Jianhua Yu de City of Hope, Duarte, CA, a la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore;
